Diagnosztika

A vastagbélrák molekuláris diagnosztikája

A vastagbélrák genetikai eredetű betegség, amelyet azoknak a géneknek a mutációja okoz, amelyek a szervezet jelátvivő folyamataiért felelős fehérjéket kódolják. A vastagbélrákkal összefüggő mutációk feltárása jelenleg nagy lendülettel zajlik, ezzel párhuzamosan pedig olyan célzott gyógyszerek kerültek és kerülnek kifejlesztésre, amelyek egy adott mutáns génre, pontosabban az általa kódolt hibás fehérjére hatnak. Azt, hogy egy adott betegnél hatékony lesz-e a célzott kezelés, mindig az dönti el, hogy milyen mutációk fordulnak elő a vastagbélráksejtek génállományában: ennek meghatározására molekuláris diagnosztikai vizsgálatot kell végezni. Molekuláris diagnosztikai központunkban a kötelezően előírt KRAS-teszt mellett a vastagbélrákkal összefüggő egyéb mutációk vizsgálatára is lehetőség van.

A molekuláris diagnosztikai vizsgálatok minden esetben arra szolgálnak, hogy a szakemberek képet kapjanak arról, hogy érdemes-e egy-egy betegnél célzott kezeléssel próbálkozniuk. A molekuláris diagnosztikai vizsgálat során azok a mutációk kerülnek meghatározásra, amelyek a daganatsejtek génállományában fordulnak elő: mivel a célzott gyógyszerek a hibás gének által kódolt fehérjéket gátolják, nincs értelme célzott kezeléssel próbálkozni abban az esetben, ha egy bizonyos fajta mutáció nincsen jelen. Ha viszont előfordulnak ezek a mutációk, akkor többé vagy kevésbé hatékony lesz a kezelés, és minél több mutációt vizsgálunk meg, annál pontosabban jelezhető előre a gyógyszerhatékonyság.

Mikor lesz hatékony az EGFR-gátló kezelés?

Jelenleg az összes vastagbélrákos eset nagyjából 90%-ában ismertek olyan gyógyszercélpontok, amelyeknél vagy már jelenleg is lehetséges, vagy a közeljövőben fog lehetségessé válni a célzott gyógyszeres beavatkozás. Az EGFR receptor gátlása már jelenleg is széles körben alkalmazott. Más, a vastagbélrákkal szintén összefüggő mutációk esetében a megfelelő gyógyszerek még nem kerültek törzskönyvezésre, maguk a hatóanyagok azonban már ki vannak fejlesztve. Ilyenkor csak az a kérdés, hogy a hatékonyságot igazoló klinikai vizsgálatok hány éven belül fognak befejeződni. Egyes gyógyszereknél ez hamarabb, máskor csak később történik meg; ami fontos, hogy egyik esetben sem egy beláthatatlanul hosszú időintervallumról van szó.

A célzottan már jelenleg is kezelhető vastagbélráktípusok közül az EGFR-receptort hordozó daganatoknál érhető el törzskönyvezett formában is célzott kezelés. Ha az EGFR nevű fehérje jelen van a daganatsejtekben – vagyis EGFR-pozitív a daganat – akkor az esetek egy részében EGFR-gátlókkal akadályozható meg, hogy folyamatosan olyan jelek érkezzenek a sejtmagba, amelyek növekedésre és osztódásra serkentik a daganatot. Az EGFR-pozitív vastagbéltumorok 25%-ára jellemző, hogy a daganat növekedését és túlélését közvetlenül az EGFR receptor fokozott aktivitása idézi elő: ezeket EGFR-függő vastagbélráknak nevezzük. Az EGFR-függő daganatok 10%-ára jellemző, hogy az EGFR receptor az átlagosnál jóval nagyobb mennyiségben van jelen a daganatsejtekben. A maradék 15%-ban az EGFR úgynevezett ligandumai miatt válik EGFR-függővé a daganat (a ligandumok azok a molekulák, amelyek képesek bekötődni a fehérje egy-egy kötőhelyére). Az EGFR gátlása ezekben az esetekben a daganatsejtek biztos pusztulását okozza, hiszen ezzel kiiktatjuk azt a jelet, amely közvetlen oki tényezőt jelent a daganat növekedése szempontjából.

Az EGFR-receptor a vastagbéldaganatok összesen mintegy 80%-ában mutatható ki, de csak az összes daganat 25%-ára igaz, hogy EGFR-függő is. A többi esetben ugyan szintén jelen van a receptor, de csak kisebb mennyiségben. Az EGFR-gátlók ezeknél a daganatoknál is hatékonyak lehetnek, de nem egyforma mértékben és nem is az összes esetben. Ahhoz, hogy kiderüljön, várható-e egyáltalán hatékonyság, KRAS-tesztet kell végeznünk, amely kötelező és az OEP által is támogatott. A teszttel kimutatható, hogy a KRAS gén mutáns vagy nem mutáns (vad) típusa van-e jelen. Ha az előbbi, akkor nincs értelme célzott kezeléssel próbálkozni, hiszen az EGFR jelátviteli útjának egy további pontján is hibás fehérje termelődik, ami meghiúsítja a célzott kezelés hatékonyságát. Ebben az esetben hiába gátoljuk az EGFR receptort, a KRAS hibája miatt tovább folytatódhat a daganat növekedése. Ilyenkor hatásosabb lehet az érképződésgátló kezelés, amely kemoterápiás szerekkel kombinálnak. Ezek az esetek az összes vastagbélrákos megbetegedés 40%-át teszik ki.

Ha a KRAS-teszt negatív eredményt ad – vagyis a KRAS vad típusa van jelen – akkor jó eséllyel hatékony lesz a kezelés. Ebbe a csoportba tartozik a betegek 60%-a. Ezekben az esetben sem biztos azonban, hogy kellő hatékonyságot kapunk, bár a daganat többé vagy kevésbé reagálni fog a célzott kezelésre. Ahhoz, hogy tovább lehessen pontosítani az EGFR-gátló kezelés hatékonyságát, további génmutációk jelenlétét is meg kell vizsgálnunk. A többi gén által kódolt fehérjék ugyanis szintén az EGFR jelátviteli útjában helyezkednek el, és ha hibásak ezek a fehérjék, az többé vagy kevésbé leronthatja a kezelés hatékonyságát. Ezen fehérjék közé tartoznak a MET, a PI3K, az NRAS, a BRAF, az ALK/EML4 és a HER2. Bár nem kötelező, de igény szerint az összes említett gén molekuláris diagnosztikai vizsgálatát el tudjuk végezni, amivel már a kellő pontossággal meghatározható az EGFR-gátlók várható hatékonysága. Ennek részleteiről külön konzultáció keretében tudunk Önnek bővebb felvilágosítást adni. Ha érdekli Önt ez a lehetőség, kérjük kattintson az alábbi linkre!

Jelentkezés molekuláris diagnosztikai konzultációra

A vastagbélrák célzott kezelésének közeli jövője

Az EGFR receptor gátlásán kívül a BRAF, a PIK3CA, a MET, az ALK/EML4 és a HER2 mutáns változatai által kódolt fehérjék is további lehetséges gyógyszercélpontokat jelentenek. A hibás fehérjetermékhez vezető irányító mutációk az EGFR esetében a vastagbélrákok 10%-ában (az EGFR túltermelődése), a HER2-nél az esetek 8%-ában, a MET-nél az esetek 13%-ában, az ALK/EML4-nél az esetek 2,5%-ában vannak jelen a vastagbélrákos sejtekben. A hibás fehérjéket gátló gyógyszerek vagy fejlesztés alatt állnak (mint például a MET gén által termelt c-Met fehérje esetében), vagy már jelenleg is elérhetőek. Az utóbbiak közé tartoznak a HER2 és az ALK/EML4 célzott gátlószerei, amelyeket más daganattípusok esetében már jelenleg is törzskönyvezett formában alkalmaznak.

A fentieken kívül további irányító mutációk fordulhatnak elő a PIK3CA génben (ez a vastagbélrákok 10%-ára jellemző), a PTEN génben (a vastagbélrákok 40%-ára jellemző), az AKT/PKB génben (a vastagbélrákok 1%-ára jellemző), a MEK génben (szintén a vastagbélrákok 1%-ára jellemző), illetve a BRAF génben (a vastagbélrákok 5%-ára jellemző). A BRAF-gátlók ma már szintén elérhetőek (ezeket várhatóan a melanoma kezelésére fogják először törzskönyvezni), a többi célzott szer pedig ugyancsak fejlesztés alatt áll (például a hibás PI3K és a MEK fehérjék gátlószerei).

A fenti mutációk vizsgálata elvégeztethető a KPS Molekuláris Diagnosztikai Központjában:

A vizsgálatra itt jelentkezhet